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                                    1.        腫瘤細胞正在“勝利大逃亡” 

去年備受關注的諾貝爾生理學或醫學獎，讓“免疫負調控”的發現者詹姆斯·艾利森和本庶佑聲名顯赫。“免疫負調控”發生在抗原呈遞期間，即初始T細胞與抗原呈遞細胞之間傳遞抗原信號，以及細胞識別期間，即效應T細胞遷移進入腫瘤組織，與腫瘤細胞或免疫細胞之間傳遞識別信號期間。

大部分腫瘤細胞就是充分利用“免疫負調控”，來抑制細胞毒性T細胞的免疫活性，從而逃避免疫系統的追殺。具體地說，在正常狀態下，當炎癥反應發生時，NK細胞、T細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等免疫細胞，以及表皮細胞和血管內皮細胞表面會被誘導表達PD-L1蛋白。當這些細胞和被激活的T細胞接觸時，PD-L1與T細胞表面的PD-1結合，從而抑制T細胞的免疫活性，避免過激的炎癥反應對自身的傷害。因為這些細胞表面表達的PD-L1程度比較低，所以可以避免對T細胞活性的消耗。然而腫瘤細胞大不一樣，它們在細胞表面大量表達PD-L1，能夠幾乎完全抑制與它們接觸的所有T細胞的免疫活性，造成T細胞活性耗竭，并逃避免疫系統的追殺，最終惡性繁殖擴增，危及生命。（圖1）

                                                                                   圖1 ：免疫負調控示意圖

 （a）當T細胞對抗原產生初次響應時，CTLA-4介導的免疫檢查點被誘導激活。這種由CTLA-4介導的誘導激活程度，依賴于起始T細胞受體調整的信號強度。高親和配體能夠誘導表達更多的CTLA-4，從而減弱了起始響應的強度。當T細胞受體遭遇抗原后，誘導下游通路，CTLA-4被轉運到細胞表面，此時CTLA-4起到信號減弱的功能，以維持一個恒定的T細胞激活水平。（b）與CTLA-4不同，PD-1信號通路并不在起始T細胞激活階段起作用，而是在外周組織中，效應T細胞識別組織中的抗原，以調節炎癥響應的過程中。這些組織中的炎癥信號（IFN-γ，主要由I型輔助T細胞表達）能夠誘導組織細胞中的PD-L1的表達，從而抑制效應T細胞對其免疫響應。在慢性抗原暴露的情況下，T細胞表面過量誘導的PD-1，可以引發T細胞的活性耗竭。（c）在腫瘤細胞中，PD-L1的表達或不依賴于腫瘤微環境中的炎癥信號，AKT、STAT3信號通路的激活可誘導表達PD-L1，或依賴于炎癥信號，表達下游的免疫檢查點抑制蛋白。

目前，腫瘤的聯合免疫療法越來越體現出它的優越性。一方面，要減少腫瘤靶向結合的非特異性，減少治療過程對正常細胞的殺傷，我們需要盡可能地將免疫系統引起的細胞毒性局限在腫瘤組織中（靶向藥物）。另一方面我們需要解除腫瘤細胞和免疫細胞之間的免疫負調控，提高免疫細胞對腫瘤細胞的細胞毒性（免疫負調控抑制），使腫瘤殺傷單抗藥物的腫瘤殺傷作用更能發揮威力。

在這些治療方案中，都以T細胞免疫為核心。雖然細胞毒性T細胞的腫瘤殺傷作用具有一定的特異性，然而極優而劣。因為細胞毒性T細胞的特異性，來源于被殺傷細胞的MHC-I型抗原遞呈。只有識別了目標細胞通過MHC-I遞呈的抗原，細胞毒性T細胞才能特異性的殺傷靶細胞。然而，狡猾的腫瘤細胞，有相當一部分關閉了其細胞表面MHC-I類分子的表達，比如，92%的宮頸癌細胞，71%的乳腺癌細胞，64%的非小細胞肺癌細胞。這樣我們英勇無比的細胞毒性T細胞，對它們就無能為力了。

 “如之奈何？”

 幸運的是，對付這類狡猾的腫瘤細胞，我們有免疫系統的另一殺手，自然殺傷細胞（Natural Killer Cell， NK細胞）。

NK細胞，即自然殺傷細胞，是一種具有細胞毒性的淋巴細胞，屬于天然免疫系統。NK細胞與獲得性免疫系統中的細胞毒性T細胞，扮演著相近的角色。NK細胞對病毒感染的細胞，或者腫瘤形成，有著極快的響應速率。通常情況下，免疫細胞檢測到感染細胞表面的MHC，引起細胞因子的釋放，進而導致靶細胞裂解或凋亡。但NK細胞有所不同，它們可以在沒有抗體或MHC的情況下，識別這些細胞并進行快速的免疫響應。對于那些失去自身標記的MHC-I型的細胞，NK細胞不經過激活就可以進行殺傷。而這些細胞通常是有害的，不能被其他免疫細胞發現并消滅，比如細胞毒性T細胞。（圖2）

                                                                         圖2 NK細胞的“丟失自我”的殺傷機制

 NK細胞通過自身表面的激活型和抑制型受體，調節自身的細胞毒性，比如殺傷細胞類免疫球蛋白受體。大部分受體不僅表達在NK細胞上，也表達在T細胞上。抑制型受體識別并結合MHC-I，這樣也可以解釋NK細胞殺傷那些沒有表達MHC-I的細胞。而MHC-I在抗原呈遞過程中，激活細胞毒性T細胞。但是，當被感染或變異的細胞，逐漸降低表達MHC-I，使它們自身免于被T細胞發現，規避T細胞免疫。而NK細胞正好彌補了這一點。

盡管NK細胞并不需要腫瘤相關抗原識別，來調整抗腫瘤的響應，但NK細胞同樣存在免疫檢查點的激活或抑制機制。雖然目前在細胞因子治療方法，以及NK細胞過繼轉移等方面有所進步，但是，腫瘤細胞表達的針對NK細胞免疫檢查點的配體，仍然能夠抑制NK細胞介導的腫瘤細胞裂解。于是NK細胞功能缺失，腫瘤逃逸，病情加劇。因此目前有一些新的藥物被研發出來，針對腫瘤-NK細胞的抑制型免疫檢查點，以限制這種抑制作用。

當細胞在病毒感染向腫瘤轉化期間，產生了應激壓力或DNA損傷，就會產生胚系編碼配體（germ-line ligand），這些配體可以被NK細胞表達的胚系編碼受體（germ-line receptor）識別。而當細胞出現低表達MHC-I的情況時，就會觸發“丟失自我”殺傷機制。因此為了最大程度地減少對正常細胞或組織的殺傷，必須微妙的平衡這種激活或抑制的信號，以調節NK細胞的活性。

NK細胞表面激活型的受體包括：自然細胞毒性引發受體（NCRs）、SLAM家族受體、c型凝集素、CD16（FcγRIII）。例如CD16并不識別細胞表達的配體，而是識別細胞結合的IgG抗體的Fc部分，而且單獨通過CD16就足夠引發強大的激活信號且克服大部分抑制信號，引發NK細胞-抗體介導的ADCC。另外，C型凝集素的同二聚體NKG2D，識別細胞表面因DNA損傷或應激壓力而上調的分子。這些激活型受體結合配體后，還能引發細胞因子比如IFN-γ、TNF-α的分泌，其中IFN-γ可誘導周圍細胞MHC-I的表達，增強CD8+ T細胞的識別能力（圖1）。

NK細胞表面抑制型的受體包括：殺傷細胞免疫球蛋白類似受體（KIRs）、c型凝集素受體（NKG2A/CD94）、白細胞免疫球蛋白類似受體（LILRs）、常見的免疫檢查點受體（PD-1、TIM-3、LAG-3、TIGIT）。它們當中大部分的配體，是MHC-I，而廣泛表達的MHC-I配體介導的抑制信號，對于NK細胞響應調節至關重要。這些抑制型受體的表達，因NK細胞亞群不同而不同，比如CD56bright的NK細胞都表達NKG2A/CD94，而不表達KIRs，但是CD56dim的細胞只有約50~60%表達NKG2A/CD94，70~75%表達KIRs。

                                                    圖3 NK細胞與腫瘤細胞間的激活或抑制型受體-配體相互作用

 NK細胞的響應被這些激活或抑制型的相互作用的平衡微妙地調節，而這些NK細胞受體的表達取決于NK細胞的亞群，以及腫瘤微環境中的細胞因子或可溶性配體。同時，腫瘤細胞表達對應的配體，也依賴于腫瘤類型和微環境。

腫瘤細胞分裂期間，一定程度地引起DNA損傷，這會誘導NKG2D和DNAM-1的表達，進而引發NK細胞對腫瘤細胞的殺傷。然而，腫瘤細胞可以通過上調非經典的MHC-I，即HLA-G的表達，結合NK細胞的抑制型受體LIR-1，規避NK細胞的識別和殺傷。同時，腫瘤細胞也可以通過可溶性的NKG2D的配體，規避殺傷。這些配體通過可變剪切的方式，從腫瘤細胞表面脫落。于是NK細胞難以通過激活型受體NKG2D與其配體結合，也就難以激活對腫瘤細胞的殺傷。同時，這些可溶性的NKG2D配體，可以結合遠處近處的NK細胞的NKG2D激活型受體，使其處于持續激活狀態，而降低了NK細胞識別的敏感性。

一些位于腫瘤微環境中的抑制型免疫細胞，比如骨髓衍生抑制細胞（MDSCs）、調節型T細胞（Treg）可以抑制NK細胞的抗腫瘤活性。MDSCs通過分泌抑制型細胞因子IL-10和TGF-β，其中TGF-β可以下調NK細胞表面NKG2D的表達，或者通過細胞接觸的方式，抑制NK細胞的活性。同樣的，Treg也可以通過膜表面的TGF-β抑制NK細胞的活性，且Treg也通過競爭性消耗IL-2以減少IL-2對NK細胞的激活。

關于NK細胞的免疫檢查點，同樣存在著可能的負調控機制（圖3展示了一部分）：

PD-1，在B細胞和T細胞表面存在誘導性表達，同樣的，在NK細胞表面也有表達，盡管表達特性并不清楚，但PD-1減弱免疫功能的機制是明確的。不過，當NK細胞提升對腫瘤細胞的響應時，特別是IFN-γ分泌時，可能會導致腫瘤細胞PD-1配體的上調表達，從而反饋抑制NK細胞的響應。

CTLA-4，在激活的鼠源NK細胞上發現存在表達。但目前幾乎沒有線索能直接說明，人源NK細胞表達CTLA-4的相關活性。

TIGIT，帶有Ig和ITIM（細胞內基于酪氨酸的抑制模體）結構域的T細胞免疫受體，通常在NK細胞上有所表達，屬于抑制型受體，與DNAM-1共享PVR和Nectin-2受體。許多腫瘤過表達TIGIT的配體，CD155，這與腫瘤的增殖和遷移有關。在腫瘤環境中，CD8+T細胞和Treg都會上調表達TIGIT，而阻斷TIGIT能夠增強T細胞的功能。類似的，阻斷TIGIT能夠增強NK細胞分泌細胞因子和細胞毒性的能力。有數據表明，MDSC通過TIGIT信號通路，抑制NK細胞的活性。

KIR，殺手細胞免疫球類似受體，有抑制型和激活型兩種，針對抑制型的KIR的阻斷，是免疫治療的主攻方向。抑制型KIR有兩類，表達2個胞外免疫球類似結構域（KIR2DL），或者表達3個免疫球類似結構域（KIR3DL）。兩類KIR的信號通路都通過ITIM（細胞內基于酪氨酸的抑制模體）實現。KIR能夠識別并結合MHC-I，以抑制NK細胞的活性。在NK細胞的發育和穩態階段，KIR與自身的MHC-I的相互作用，對于NK細胞“教育”的動態過程非常關鍵。盡管在腫瘤環境中，NK細胞上調表達激活型受體，但許多腫瘤能夠保留它們的MHC-I，從而能夠限制KIR表達NK細胞的響應和殺傷能力。而KIR信號通路的阻斷型抗體，能夠起到一定的腫瘤治療的效果（圖4）。

KIR抗體，IPH2101，在針對那些完全緩解狀態的急性髓細胞樣白血病患者的I期臨床研究中，顯示KIR結合發生在90%以上的NK細胞中（2周，最小劑量1mg/kg體重）。KIR抗體的治療也升高了TNF-α和MIP-1β的血清濃度，以及NK細胞早期的激活標簽CD69。在多發性骨髓瘤的治療中，KIR抗體也產生了類似的效果。然而，在關于郁積性多發性骨髓瘤（MM）的II期臨床中，并沒有顯著療效。這可能與IPH2101介導的KIR2D受體的胞啃作用有關，即通過KIR抗體的ADCC作用，KIR2D受體被“啃掉”并轉移到其他免疫細胞。盡管KIR抗體有效地阻斷了KIR2D的信號通路，但是也阻斷了這些表達KIR2D的NK細胞被“教育”（結合MHC-I）的能力，最終可能導致NK細胞對MM細胞的響應清零。這個難題也揭示了，在復雜的生物系統中，靶向檢查點抑制研發所存在的一些挑戰。

                                        圖4 NK細胞相關免疫檢查點的抗體，以及它們的臨床研究進展（截至2017年）

C型凝集素異二聚體NKG2A/CD94，在NK細胞和CD8+T細胞上都有表達。它屬于抑制型受體，對應的配體是HLA-E，可強烈抑制血液循環中的NK細胞。在很多腫瘤類型比如實體瘤或血癌中，上調編導HLA-E，從而減弱表達NKG2A的NK細胞的響應。在異源和自體造血干細胞移植中，NKG2A廣泛表達于新生的NK細胞上，它與HLA-E的相互作用成為移植性治療后NK細胞活性的主要抑制因素。在這個條件下，NK細胞通過減少NKG2A的表達，恢復NK細胞功能，并最終成熟。但在NK細胞完全成熟之前，阻斷NKG2A也可以恢復功能，因此NKG2A的功能抑制型抗體也有希望用于治療腫瘤。

Tim-3，T細胞免疫球和黏液素結構域包含分子，是T細胞調節免疫響應的負調節因子。小鼠中抗Tim-3的作用，導致自發性的自身免疫作用。在晚期胃癌和肺腺癌患者的外周NK細胞中，Tim-3上調表達。同時，在75%的胃腸道間質瘤患者中，腫瘤濾過性的NK細胞上有表達Tim-3。NK細胞表達的Tim-3的具體功能并不明確。源自晚期黑色素瘤的患者的功能受限的NK細胞，通過Tim-3拮抗劑的治療，功能可獲得恢復。然而，阻斷Tim-3和它的配體galectin-9的相互作用，減少了健康NK細胞對急性髓性白血病（AML）的IFN-γ的產生。在對PD-1的阻斷有抗性的患者中，Tim-3發生了阻斷，同時Tim-3表達被上調，因此Tim-3被認為存在抑制免疫活性的作用。

Lag-3，淋巴細胞激活基因3，表達在CD4+和CD8+T細胞上。因只有小部分NK細胞表達Lag-3，并且NK細胞與MHC-II并不相互作用，因此Lag-3的功能還不是很清楚。

                                                                      圖5 IL-2/IL-2Rα和IL-15/IL-15Rα的結構示意圖

IL-2和IL-15共享受體的兩個亞基，即IL-2Rβγ和IL-15Rβγ完全相同，雙亞基復合體以中親和力受體存在，而結合了IL-2Rα或IL-15Rα的三亞基復合體，則以高親和力受體存在。NK細胞表達中等親和力的IL-2和IL-15受體。通常情況下，IL-2通過順式作用，即先于同一細胞的IL-2Rα結合，然后與βγ結合，但NK細胞沒有表達IL-2Rα，需要較高濃度的IL-2才能激活。而IL-15通過反式作用，即先于另一細胞（巨噬細胞、DC細胞）的IL-15Rα結合，然后與βγ結合。

NK細胞可以通過兩種方式克服抑制，一是激活型細胞因子，比如IL-2、IL-15，二是CD16（FcγRIII）介導的NK細胞激活。IL-2和IL-15共享相同的βγ-受體亞基，而各自的α受體亞基可以提高它們在受體上的親和力，它們結合對應的高親和或中親和受體，激活JAK-STAT信號通路，最終誘導更多的細胞因子的表達，細胞毒性的效應功能，以及增殖和存活。

IL-2治療已經被大量研究，但是單獨使用IL-2所產生的療效并不顯著。IL-2的一項缺點是，盡管它能夠激活NK細胞，但同時，它也可以增強Treg的活性，限制NK細胞的響應。高劑量IL-2治療腎癌或轉移性黑色素瘤，只能讓小部分患者的病情緩和，并且殘留有大量細胞毒性。因為低劑量的IL-2更利于激活Treg的功能，所以IL-2治療受限，而IL-15對于NK細胞依然有較好的刺激效果，且不會激活Treg的功能。

IL-15被用于實體瘤的治療，以及在白血病患者中，維持NK細胞數量和活性。臨床前、非人類哺乳動物以及早期臨床的數據都表明，IL-15可以誘導NK細胞數量上升。其中IL-15與IL-15Rα的反式呈遞，對最大化IL-15功效是必要的。ALT-803（IL-15N72D/IL-15Rα-Fc超級激動劑），在最近針對卵巢癌的鼠模型研究中，使NK細胞非常顯著地去顆粒化，并導致細胞因子的大量產生。如ALT803能夠使卵巢癌患者腹水中的NK細胞恢復活性。同時，在抗CD20抗體的聯合作用下，ALT803增強了CD16引發NK細胞對B淋巴細胞的清除。IL-15一方面能夠協助越過免疫檢查點的抑制機制，另一方面能夠完善NK細胞上CD16介導的功能，因此它成為了新的熱門免疫治療靶點。

CD16a，即FcγRIIIa，NK細胞表達的Fc低親和受體，介導抗體的直接殺傷ADCC。CD16a表達在CD56dim的NK細胞上，這些NK細胞在健康個體內，占有至少80%的所有外周的NK細胞。CD16a與Fc結合后，通過ITAM信號通路，導致細胞因子的產生和細胞的去顆粒化。與NK細胞的其他激活型受體不同，CD16a與Fc的結合不需要協同激活，就可以產生強力的響應，這也使得NK細胞能夠在病毒感染和腫瘤形成早期，通過抗體產生免疫反應。然而，NK細胞表達的CD16a對不同抗體的Fc親和力有所差異，介導的ADCC的效果參差不齊。因此，開發BiKE和TriKE之類的分子，能改進親和力，并且可以針對不同的腫瘤相關抗原。

                                                                                        圖6 BiTE和BiKE

BiTE能夠同時結合T細胞和腫瘤細胞，具有兩條scFv串聯結構的抗體，分別結合T細胞的CD3ε（TCR亞基）和腫瘤細胞的腫瘤相關抗原。而BiKE則能夠同時結合NK細胞和腫瘤細胞，結構與BiTE相近，結合NK細胞的CD16a，強化ADCC作用，以及腫瘤相關抗原。新一代的BiTE甚至加入了抗PD-1/PD-L1的scFv，以減少免疫檢查點抑制。類似的原理（圖3），BiKE可以融合IL-15或拮抗前述受體信號通路的scFv（TriKE），移除免疫抑制或增強免疫響應。

激活NK細胞、解除NK細胞的免疫抑制、限制NK細胞毒性的時空。

新的針對NK細胞的研究，比如仿照BiTE思路而來的BiKE（圖6），以及仿照CAR-T思路的CAR-NK（另文描述）。BiTE加上抗PD-1的部分成為了CiTE（檢查點抑制T細胞連接抗體），那么BiKE加上了IL-15的部分而成為了TriKE（三功能NK細胞連接抗體，圖7，8）：

                                                                                    圖7 CiTE和TriKE

                                                                              圖8 TriKE的臨床研究正在招募中

如果說，TriKE給我們提供了增強NK細胞的免疫響應和特異性的參考，那么如何武裝NK細胞，是可以關注的點。一方面，抑制NK細胞的抑制性信號通路，比如抗體阻斷NK細胞表面的抑制型受體，或者激活NK細胞，通過結合激活型受體的配體，比如IL-2、IL-15、Fc等；另一方面，提高NK細胞，尤其是滲透到腫瘤組織的NK細胞的有效性，提高針對腫瘤細胞的特異性，比如利用抗腫瘤的單抗。那又如何將這幾方面的優勢綜合起來“武裝”NK細胞？

細胞因子對腫瘤的治療效果，因為受到藥物傳遞的限制，無法在腫瘤病灶部位產生足夠的活性，比如之前提到過IL-2的局限性。為了最大化細胞因子的治療效果，重組的抗體-細胞因子融合蛋白被廣泛研究，以增強單抗靶向腫瘤的能力。如此，細胞因子通過單抗，被引導至特異性的腫瘤部位，能夠刺激引發更多有效的抗腫瘤響應，并且避免單獨使用細胞因子時會造成的系統性的細胞毒性。

                                                        圖9 用于免疫治療的細胞因子，其中一些還處于臨床研究階段

細胞因子是多肽或蛋白質，在重組基因表達上，容易實現在哺乳動物細胞中的表達，只需將INFs、ILs之類的融合在抗體的N端或C端。比如羅氏在研的RG7813（圖10），包含抗CEA單抗，且其中一條重鏈的C端融合改造后的IL-2。同樣的，前文提到的TriKE，基于scFv抗體，以拉近NK細胞和腫瘤細胞，并通過融合細胞因子激活NK細胞的活性。

                                                                                          圖10 RG7813示意圖

抗CEA單抗特異性結合CEA最靠近細胞膜表面的結構域，而不結合因酶切作用而進入血液的可溶性部分，sCEA屬于腫瘤細胞抑制體液免疫的作用。IL-2通過突變改造，偏向于結合IL-2中等親和力受體IL-2Rβγ，從而激活NK細胞或CD8+細胞毒性T細胞。因為IL-2存在，Fc的ADCC/CDC的活性被取消，為了長效作用仍保持FcRn的結合，并且因為單側結合IL-2，引入KiH技術實現Fc的異二聚化。

設計理想中的抗體-細胞因子融合蛋白，包括以下步驟：

選擇合適的靶向抗原：在正常組織中表達量極低的腫瘤相關抗原，以減少抗體“沉沒”在正常組織中而無法發揮藥效，同時也需要腫瘤組織中盡可能高表達，以便富集足夠多的細胞因子。細胞表面的抗原，結合后不會被細胞吸收，這樣可以延長融合細胞因子的半衰期。腫瘤微環境相關抗原也可以，比如與腫瘤遷移、浸潤相關的細胞因子。在血液循環中沒有顯著的數量，比如sCEA，能夠持續性消耗激活的免疫細胞，使這些免疫細胞無法造成有效殺傷。

選擇合適的細胞因子：考慮細胞因子靶向到腫瘤細胞的目的，還沒有一種單一的細胞因子具有所有的抗腫瘤的特性。是為了激活和輔助增殖T細胞、NK細胞還是巨噬細胞？是否需要直接作用于腫瘤細胞，還是用于抑制腫瘤組織血管的形成？細胞因子介導的殺傷機制，誘導T細胞的細胞毒性，還是ADCC，還是直接作用？本文優先考慮對NK細胞的激活作用。

結構的選擇：完整的抗體結構，scFv，Fab等等。

融合細胞因子的生物活性：通過定量比較，維持完全的親和力和生物活性，或者減弱活性以減少脫靶造成的系統性細胞毒性。正常組織中，過高的親和力可能導致細胞毒性。而結合到靶細胞后，也要注意抗體介導的巨噬細胞吞噬，除非細胞因子靶向作用于巨噬細胞。這會使融合的細胞因子被巨噬細胞吞噬和消除。因此，如果用到了Fc融合，Fc往往需要通過改造以減少細胞因子的非特異消耗。

PK和PD：足夠長的半衰期，以便于在腫瘤部位富集。

臨床前藥效估計：在腫瘤模型動物實驗中，檢測抗腫瘤藥效和免疫毒性。

劑量和使用規劃：在腫瘤微環境以及宿主的免疫效應細胞的條件下，基于耐受性和藥代的效果制定。

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9. ESMO HANDBOOK OF IMMUNO-ONCOLOGY. Edited by John B.A.G. (2018) Haanen,Raffaele Califano, Iwona Lugowska, Marina Chiara Garassino.

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